Plus d’une décennie s’est écoulée depuis que les quatre puceaux d’East Great Falls - Jim (Jason Biggs), Oz (Chris Klein), Kevin (Thomas Ian Nicholas) et Finch (Eddie Kaye Thomas) - s’étaient jurés de se débarrasser de leur encombrante virginité avant d’entrer à la fac. Une réunion d’anciens élèves les ramène pour un week-end dans leur petite ville natale du Michigan où ils vont découvrir comment chacun d’eux a évolué (ou pas), ce qui les séparent désormais, mais aussi ce que les années et l’éloignement n’entacheront jamais dans leur amitié. Depuis l’été 1999, Jim et Michelle (Alyson Hannigan) se sont dit oui et Kevin et Vicky (Tara Reid), adieu, Oz et Heather (Mena Suvari) ont pris des chemins divergeants, quant à Finch, il fantasme toujours sur la mère de Stifler (Jennifer Coolidge). Le temps d’un week-end, les adultes qu’ils sont devenus vont revisiter le passé et laisser libre cours à la fougue pubertaire qui sommeille toujours en eux et à laquelle la saga AMERICAN PIE doit tout son panache.