Employée à la rédaction d'un grand journal new-yorkais, Jessica Stein est une célibataire juive de 28 ans dont les tendances névrotiques sont exacerbées par le fait qu'elle côtoie quotidiennement au travail sa copine enceinte Joan et son ex Josh. Après une suite de rencontres décevantes avec divers hommes, Jessica tombe sur une annonce personnelle qui la touche, bien qu'elle ait été écrite par une femme. Elle décide même de rencontrer l'auteur de l'annonce, Helen Cooper, assistante-directrice d'une galerie d'arts huppée. D'abord sur ses gardes, l'hétérosexuelle Jessica constate qu'elle a beaucoup en commun avec Helen dont elle s'éprend peu à peu. Une situation qui risque toutefois de faire des vagues auprès de ses amis et de sa famille...