L'acteur né au Kentucky grandit en Floride, où il se découvrit une passion pour la musique. Après avoir rejoint le groupe rock Kids, qui connut un succès d'ampleur dans sa région, Depp s'envola avec eux pour Los Angeles. Le groupe ne tarda pas à se séparer et Depp tenta une carrière d'acteur sur les conseils d'un ami. Il ne lui fallut pas patienter longtemps avant son premier grand rôle dans Nightmare on Elm Street.
Il joua ensuite de petits rôles dans quelques films comme Slow Burn ou Platoon, récompensé par de multiples Oscars. Son rôle suivant marqua un tournant pour Johnny Depp: il s'agissait de l'agent "undercover" Tom Hanson, dans la série télé populaire 21 Jump Street. Il joua dans cette série durant 4 saisons avant de retourner au grand écran sous les traits de Cry Baby, dans le film homonyme de John Waters.
La superbe interprétation par Johnny Depp du héros de Tim Burton Edward Scissorhands le conduisit tout droit au firmament hollywoodien et lui valut une nomination aux Golden Globes dans la catégorie meilleur acteur. Il obtint une deuxième nomination aux Golden Globes pour son rôle dans Benny & Joon, une histoire d'amour où on le retrouvait aux côtés d'Aidan Quinn et de Mary Stuart Masterson. Depp travailla à nouveau avec Tim Burton pour Ed Wood, qui racontait la vie d'un des réalisateurs américains de films de série B les plus excentriques. Son rôle dans ce film lui valut une troisième nomination aux Golden Globes (meilleur acteur).
Depp impressionna dans le hit commercial de Mike Newell Donnie Brasco aux côtés de Al Pacino et dans Don Juan Demarco où il donnait la réplique aux légendaires Marlon Brando et Faye Dunaway. Il y jouait le rôle d'un homme convaincu d'être le plus grand amant de tous les temps. Parmi ses autres films, citons encore The Astronaut’s Wife, Fear and Loathing in Las Vegas, un film de Terry Gilliam basé sur le livre de Hunter S. Thompson, le Dead Man de Jim Jarmusch, un western qui se déroule en 1800, What’s Eating Gilbert Grape de Lasse Hallstrom où Depp tenait le rôle principal, Arizona Dream d'Emir Kusturica, avec Jerry Lewis et Faye Dunaway, Nick of Time de John Badham, The Ninth Gate de Roman Polanski et Sleepy Hollow de Tim Burton.
On l'a récemment vu dans Chocolat de Lasse Hallstrom. Au future on pourra voir Depp dans Blow (le nom du film peut changé encore) comme George Jung, dans From Hell, dans Once Upon a Time in Mexico de Robert Rodriguez et dans Nailed Right in de Griffin Dunne.
Johnny Depp élargit sa palette de talents avec The Brave (basé sur le livre de Gregory McDonald); il est non seulement l'un des acteurs du film, mais il a également réalisé celui-ci et co-écrit le scénario. Ce film controversé dans lequel on retrouve également Marlon Brando sortit en avant-première au Festival du Film de Cannes en 1997. Depp écrivit le scénario avec l'aide de son frère D.P. Depp.
En tant que musicien, il a joué de la guitare sur deux albums du groupe Oasis ainsi qu'avec Shane McGowan, des Pogues. Il joue également dans le groupe P aux côtés de Giby Haynes (Butthole Surfers), du guitariste Bill Carter, de Steve Jones (un ancien Sex Pistols), de Flea (Red Hot Chili Peppers) et de Sal Jenco.
