Dale Denton (Seth Rogen), un camé paresseux, n’a qu’une seule raison pour rendre visite à son dealer tout aussi paresseux, Saul Silver (James Franco): pour acheter de l’herbe, plus particulièrement, une nouvelle sorte très rare appelée ‘Pineapple Express’. Cependant, quand Dale est l’unique témoin d’un meurtre commis par une flic ripou (Rosie Perez) et le baron de la drogue le plus dangereux de toute la ville (Gary Cole), il panique et laisse tomber son joint de Pineapple Express sur le lieu du crime. Dale a maintenant une autre raison pour rendre visite à Saul: il veut savoir si la came est vraiment si rare qu’elle permettra de retrouver sa trace. Et malheureusement pour lui, c’est le cas. Dale et Saul s’enfuient et découvrent bien vite qu’ils ne souffrent pas de paranoïa causée par la came; les méchants sont réellement à leurs trousses et cherchent le moyen le plus rapide pour tuer les deux fugitifs. Préparez-vous pour le Pineapple Express.