Lorsque les Schtroumpfs sont occupés à chanter, danser et cueillir des Schtroumpfbaies, le vilain sorcier Gargamel entre dans leur paisible petit village. En essayant d’échapper au chaos et à la panique, Schtroumpf Maladroit emmène accidentellement Grand Schtroumpf, Schtroumpfette et d’autres Schtroumpfs sur le mauvais chemin, où ils tombent dans un trou et se retrouvent à New York! Le trou se referme, mais pas avant que Gargamel et son méchant chat, Azraël, ne puissent passer afin d’essayer de voler l’essence magique des Schtroumpfs et augmenter leur pouvoir. Confus et effrayés par leur nouvel environnement, les Schtroumpfs rencontrent Patrick (Neil Patrick Harris) et Grace (Jayma Mays), un couple marié attendant leur premier enfant. Avec le temps les Schtroumpfs s'attachent à ces humains, mais leur familière et paisible maison leur manque. Quand finalement Grand Schtroumpf trouve un moyen pour rentrer il est capturé et emmené au château de Gargamel. Lors de la confrontation finale, est-ce que les Schtroumpfs, Patrick, et Grace seront capables de le sauver avant que le trou ne se referme, ou bien resteront-ils coincés à New York avec le vilain Gargamel pour toujours?