Ils ont cru qu’il était un simple ouvrier, un bouc émissaire idéal pour porter le chapeau d’un assassinat politique. Ils ignoraient qu’il s’agissait de Machete (Danny Trejo), un ancien agent fédéral hors pair, une légende… Laissé pour mort après son affrontement avec le puissant baron de la drogue mexicain Torrez (Steven Seagal), Machete s’est réfugié au Texas, où il cherche à oublier son passé. L’assassinat de sénateur McLaughlin (Robert De Niro) et un coup monté font de lui l’homme le plus recherché du pays. Cette fois, Machete est bien décidé à se laver de ces accusations et à dénoncer une corruption rampante et tentaculaire. Mais il va trouver sur sa route Booth, un homme d’affaires prêt à tout entouré d’innombrables tueurs à sa solde; Von (Don Johnson), à la tête de sa petite armée personnelle, et Sartana (Jessica Alba), une employée des services d’immigration prise entre le respect de la loi et son désir de faire ce qui est juste. Pour l’aider, Machete va faire appel à Luz (Michelle Rodriguez), la belle au cœur de révolutionnaire, et au Padre, un prêtre aussi doué pour les bénédictions que dans le maniement des armes à feu. Se frayant un chemin à coups de rafales, de sang et de cœurs brisés, Machete cherche à la fois la vengeance et la rédemption…