Sud des Etats-Unis, 2 ans avant la guerre civile. Django (Jamie Foxx), un esclave au lourd passé, rencontre le chasseur de primes allemand Dr. King Schultz (Christoph Waltz), à la poursuite des dangereux frères Brittle. Puisque seul Django peut le mener à eux, Schultz lui propose de l’émanciper s’il arrive à capturer les Brittle, morts ou vifs. Django obtient son émancipation mais continue cependant à suivre Schultz dans sa traque aux criminels avec pour seul but : retrouver son épouse, esclave, Broomhilda (Kerry Washington). Leur recherche les mène à Calvin Candie (Leonardo DiCaprio), propriétaire sans scrupules de ‘Candyland’, une plantation où Ace Woody (Kurt Russell) organise des combats entre esclaves. En explorant la plantation sous un faux prétexte, Django et Schultz éveillent la méfiance de Stephen (Samuel L. Jackson), esclave et homme de main de Candie, qui en vient à contrôler tous leurs faits et gestes. Lorsque Django et Schultz voudront s’enfuir avec Broomhilda, ils devront choisir entre indépendance et solidarité, sacrifice et survie.