Rahul est un célibataire d'une quarantaine d'années qui vit à Mumbai avec ses grand-parents. Quand il embarque dans le Chennai Express qui le conduit dans le sud de l'Inde, il est confronté à des différences de langue et de mode de vie ainsi qu'à la mafia locale. Fort heureusement, la charmante et déterminée Meena lui permet de surmonter ces difficultés...