En 2003, un champignon parasite ravage la planète, transformant les humains en violents prédateurs, connus sous le nom d’Infectés. Vingt ans plus tard, Joel est engagé par un groupe de rebelles pour faire sortir clandestinement Ellie, 14 ans, d'une zone de quarantaine. Ce qui aurait dû être un travail facile se transforme rapidement en un voyage brutal et déchirant à travers une Amérique postapocalyptique, où Joel et Ellie ne pourront compter que sur l’un et l’autre.