Les super espions internationaux Gregorio (Antonio Banderas) et Ingrid Cortez (Caria Gugino), supposés s’être retirés du métier pour fonder une famille, ont refait surface et ont été pincés par l’ennemi. Sept espions 0SS de premier plan manquent également à l’appel. Le génie techno Fegan Floop (Alan Cumming) est fortement suspecté d’être impliqué dans cette affaire. Il se pourrait bien en effet que Floop utilise des inventions sans précédent, dans le domaine de la métamorphose. Le sort des Cortez, et peut-être bien également du monde, semble dépendre du courage et des actions de deux personnes Carmen (Alexa Vega) et Juni Cortez (Daryl Sabara), brillants sur les bancs de l’école primaire et aux jeux vidéo. Parmi les gadgets mis à leur disposition, un propulseur à réaction, un ULM, une nacelle de sous-marin Super Guppy, du chewing-gum à électrochocs et, last but not least, leurs petits esprits pour le moins créatifs et l’amour inconsidéré qu’ils vouent à leur famille. Reste à espérer que ces petits formats cacheront de grands héros.