Jay (Will Smith) et Kay (Tommy Lee Jones) deviennent de nouveau notre meilleure, dernière et seule chance de défense contre une séductrice extra-terrestre sinistre : les MIB doivent une fois de plus défendre la Terre contre la racaille de l’univers.
Il y a déjà 4 ans que les agents ont empêché un gigantesque désastre intergalactique. Entre-temps, Kay a retrouvé le confort de la vie civile, tandis que Jay continue à travailler pour les MIB, l’organisation gouvernementale non officielle, mais hautement financée qui contrôle tous les êtres extra-terrestres sur la Terre. Au cours d’une enquête de routine, Jay découvre un complot diabolique manigancé par Serleena (Lara Flynn Boyle), un monstre kylothien qui se fait passer pour un mannequin de lingerie sexy. Quand Serleena prend tout le bâtiment des MIB en otage, Jay va à la recherche de Kay, son ancien partenaire, qui mène maintenant une existence monotone au département des Postes. Ce sera une course contre la montre, puisque Jay doit convaincre Kay – qui ne se souvient pas du tout de sa période chez les MIB, mais qui est en même temps la seule personne vivante à pouvoir sauver la planète – de rejoindre les MIB et de défendre la Terre une fois de plus contre les extra-terrestres.