Le monde s'écroule pour le célèbre mannequin Derek Zoolander (Ben Stiller) lorsque, contre toute attente, il n'est pas proclamé pour la quatrième fois d'affilée Mannequin Masculin de l'Année et que le titre très envié est décerné à Hansel (Owen Wilson), la nouvelle coqueluche du catwalk. Derek retombe dans l'anonymat. Il décide dès lors de repartir au New Jersey, sa terre natale, pour y travailler dans les mines aux côtés de son père et de ses frères. Mais Larry (Jon Voight) ne voit pas d'un très bon œil le retour de ce fils efféminé. Se sentant réjeté par les siens, le top-model déchu retourne alors à Manhattan avec la ferme intention d'en découdre avec son rival et de démontrer qu'il est toujours le plus grand mannequin masculin du monde.