Dans cette nouvelle aventure, nous retrouvons les ‘Anges’, trois détectives (Cameron Diaz, Drew Barrymore et Lucy Liu) qui travaillent pour le bureau de Charles Townsend. Cette fois-ci, leur mission consiste à enquêter sur le vol d’une base de données contenant la nouvelle identité de toutes les personnes assistées dans le cadre du Programme fédéral pour la Protection de Témoins.

Cinq des personnes sur cette liste ont été assassinées. Les trois filles sont aidées par un nouveau Bosley (Bernie Mac) et doivent faire face à un ‘ange déchu’ (Demi Moore) et d’autres adversaires redoutables.