« Lizzie McGuire, le film » met en scène l’adorable Lizzie McGuire (Hilary Duff) et ses amis, Gordo, Kate et Ethan, occupés à préparer leurs bagages dans le cadre d’un voyage scolaire en Italie et bien déterminés à se la couler douce. Arrivée à destination, Lizzie est prise par erreur pour Isabella (membre d’un duo de vedettes de la chanson) et s’éprend de Paolo (une pop star italienne, à la fois très beau et ex-petit ami d’Isabella).

Apprenant la nouvelle, la mère de Lizzie, son père et son désagréable frère Matt s'envolent aussitôt pour le pays de la botte. Entre-temps, d’adolescente plutôt gauche au départ, Lizzie s’est transformée en une ravissante vedette et Gordo s’interroge sur ses véritables sentiments à son égard. Un tourbillon d’événements surprenants forcera Lizzie à découvrir le véritable sens de l’amitié. L’Italie est-elle prête pour Lizzie McGuire?!