John Cameron Mitchell a créé le personnage d’Hedwig avec le compositeur et parolier Stephen Trask. Le personnage fait ses débuts sur la scène du Squeezebox, un bar de drag queens rock and roll de New York. L’engouement rencontré et le bouche à oreille qui s’étend poussent Mitchell et Trask à le développer. Quelques années plus tard, la comédie musicale « Hedwig And The Angry Inch » est jouée pour la première fois off-Broadway. C’est un réel succès. La prestation de John Cameron Mitchell lui vaut une notoriété immédiate. Celui-ci remporte l’Obie Award, le New York Magazine Award, un Drama League Award et l’Outer Critics Circle Award de la meilleure comédie musicale off-Broadway. John Cameron Mitchell a par ailleurs mené une belle carrière au théâtre. Il a été cité au Drama Desk pour son interprétation de Dickon dans la production à Broadway de « The Secret Garden ». Il a également reçu l’Obie Award et a été cité au Drama Desk Award pour celle de Larry Kramer dans « The Destiny of Me » et pour « Hello Again » jouée au Lincoln Center. John Cameron Mitchell a également joué dans la production originale à Broadway de « Six degrés de séparation » et a été Huck Finn dans « Big River ». Il a en outre adapté et mis en scène « Kingdom of Earth » de Tennessee Williams pour la Drama Dept. Theatre Company de New York, dont il est membre fondateur.