La nouvelle aventure d’Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine Guerre Froide ; Indy et son copain Mac ( Ray Winstone) viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps...
À l’origine, Abel et Junon eurent deux enfants, Joseph et Elizabeth. Atteint d’une maladie génétique rare, le petit Joseph devait recevoir une greffe de moelle osseuse...