En 1936, alors que l'Amérique ressent encore les effets de la Grande Dépression, Charles Howard, un vendeur de bicyclettes qui a fait fortune, achète un étalon hargneux, aigri et sauvage, laissé pour compte...
Aux abords du Kilimandjaro, point culminant du continent africain, le Berceau de la Vie abrite le plus mystérieux et le plus terrifiant des fléaux : la Boîte de Pandore, dont les germes pourraient en quelques heures anéantir l'Humanité...
Les Spy Kids sont de retour. Carmen est enfermée dans un monde virtuel créé par un nouvel ennemi: le Faiseur de Jouets (Sylvester Stallone). C’est à son frère Juni d’entrer dans ce jeu virtuel et, niveau par niveau, réaliser de nouvelles performances. Ce n’est que comme cela qu’il pourra sauver sa soeur et le monde entier...